【康方天成PD-1招募1】AK105治療複發或難治性經典型霍奇金(jīn)淋巴瘤的(de)多(duō)中心、開(kāi)放(fàng)、單臂、I/II期臨床研究

1.  試驗藥物(wù)簡介

抗PD-1抗體(tǐ)(programmed death 1)程序性死亡受體(tǐ)1，是(shì)一(yī)種重要(yào)的(de)免疫抑制(zhì)分★(fēn)子(zǐ)。本試驗藥物(wù)是(shì)康方天成研發的(de)AK105。

本試驗的(de)适應症是(shì)複發或難治性經典型霍奇金(jīn)淋巴瘤。

2.      試驗目的(de)

主要(yào)目的(de)：評價AK105治療複發或難治經典型霍奇金(jīn)淋巴瘤的(de)抗腫瘤活性，受試者安全性和(hé)耐受性

次要(yào)目的(de)：評價AK105在複發或難治性經典型霍奇金(jīn)淋巴瘤受試者中的(de)藥β代動力學特征和(hé)受試者免疫原性

探索性目的(de)：評價複發或難治性經典型霍奇金(jīn)淋巴瘤中PD-L1的(de)表達及其他(tā)潛在生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(w•ù)與AK105抗腫瘤活性的(de)關系

3.       試驗設計(jì)

試驗分(fēn)類：  安全性和(hé)有(yǒu)效性

試驗分(fēn)期：  其他(tā)

設計(jì)類型：  單臂試驗

随機(jī)化(huà)：       非随機(jī)化(huà)

盲法：           開(kāi)放(fàng)

試驗範圍：  國(guó)內(nèi)試驗

試驗人(rén)數(shù)：    80人(rén)

4.       入選标準

1  簽署書(shū)面知(zhī)情同意書(shū)。受試者必須按照(zhào)主管部門(mén)和(hé)研究機(jī)Ω構的(de)指南(nán)簽署IRB/IEC批準的(de)書(shū)面知(zhī)情同意書(shū)并署上(s₩hàng)日(rì)期。知(zhī)情同意書(shū)必須在進行(xíng)任何方案相(xiàng)關程序（不(bù)屬于£受試者常規醫(yī)療的(de)部分(fēn)內(nèi)容）之前簽署。  受試者必須願意而且能(né ng)夠遵守日(rì)程表規定的(de)訪視(shì)、治療方案、實驗室檢查，及遵守研究的(de)其他(tā)要(yào)求；

2  入組時(shí)年(nián)齡≥ 18歲；

3  東(dōng)部腫瘤協作(zuò)組織（ECOG）體(tǐ)能(néng)狀況評分(fēn)為(♥wèi)0 或 1；

4  預期生(shēng)存期≥ 3個(gè)月(yuè)；

5  經組織病理(lǐ)學确診為(wèi)cHL （組織病理(lǐ)學确診是(shìΩ)根據入組前3年(nián)內(nèi)腫瘤組織病理(lǐ)标本，如(rú)果超過3年(nián)需要(yào)在研究中心重新做(zuò)活檢确診）；

6  受試者必須是(shì)複發（最近(jìn)治療後确認出現(xiàn)疾病進展）或難治性（最≤近(jìn)治療後未能(néng)獲得(de)完全緩解或部分(fēn)緩解）的(de)cHL，并且符合且須符合下(xià)列任一(yī)标Ω準： a）挽救化(huà)療後接受自(zì)體(tǐ)幹細胞移植，之後複發或進展的(de)受試者；&nbs↑p;b）對(duì)于未接受自(zì)體(tǐ)幹細胞移植的(de)受試者，則要(yào)求：第一(yī)線化(huà)療須為(wèi)全身(shēn)多(duō)藥聯合化(huà')療，後續化(huà)療要(yào)求至少(shǎo)有(yǒu)一(yī)線化(huà)療為(wèi)全身(shēn)多(duō)藥聯合化(huà)療。¥對(duì)于難治患者，指療程≥2周期未達到(dào)PR；或者療程≥4周期未達CR；如(rú)最佳療效或結λ束原因為(wèi)PD，則療程數(shù)不(bù)作(zuò)要(yào)求。對(duì)于複發患者，複發前近(jìn)期內(nèi)至少(shǎo)接受過二線化(huà)療；

7  必須至少(shǎo)有(yǒu)一(yī)個(gè)可(kě)測量病竈（根據Lugano 2014評效标準定義•）, 可(kě)測量病竈定義為(wèi)：淋巴結病變在CT橫斷面影(yǐng)像中的(de)最長(cháng)徑>1.5 cm；或結外(wài)病竈的(de)最長(cháng)®徑>1.0cm；并且FDG-PET陽性病變；

8  通(tōng)過以下(xià)要(yào)求确定良好(hǎo)的(de)器(qì)官≤功能(néng)： a) 血液學（開(kāi)始研究治療前2周內(nèi)未輸血或持σ續生(shēng)長(cháng)因子(zǐ)支持治療，由研究者判定）： i. 中性粒細胞絕對(duì)值（ANC×）≥ 1.0 ×109/L (1000/mm3)； ii. 血小(xi€ǎo)闆計(jì)數(shù)≥ 75 × 109/L (75,000/mm3)；iii. 在首次給藥前 2 ♥周內(nèi)血紅(hóng)蛋白(bái)≥ 8.0 g/dL。 b) 腎髒： i. 血清肌酐✘≤ 1.5 × ULN c) 肝髒： i. TBIL ≤&n±bsp;1.5 × ULN；ii. AST 和(hé) ALT &l e; 2.5× ULN。 d) 凝血： i. 國(guó)際标準化(huà)比率和(hé)活✔化(huà)部分(fēn)凝血活酶時(shí)間(jiān)≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治δ療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR和(hé)APTT）處在使用(yòng)抗凝劑治療的(de)預期範圍 內(nèi)）；

9  有(yǒu)懷孕可(kě)能(néng)的(de)婦女(nǚ)必須在首次用(yòng)藥前7天內(nèi↔)進行(xíng)血清妊娠試驗，且結果為(wèi)陰性。如(rú)具有(yǒu)生(shēng)育能(&néng)力的(de)女(nǚ)性受試者與未絕育的(de)男(nán)性伴侶發生(shēng)性行(xíng)為(wèi)，該受試者必須自(zì♣)篩選開(kāi)始采取可(kě)接受的(de)避孕方法，且必須同意在研究藥物(wù)末次給藥後的(de) 120 天內(nèi)持續使用(yòng)這(zhè)種避孕方法；關于>在此時(shí)間(jiān)點後是(shì)否停止避孕，應與主治醫(yī)生(shēng)討(tǎo)↑論。周期性禁欲、安全期避孕和(hé)體(tǐ)外(wài)射精是(shì)不(bù)可(kě)接受的(de)避孕方法。 a) 有(yǒu)生(shē>ng)育能(néng)力的(de)女(nǚ)性是(shì)指未經手術(shù)絕育（即雙側輸卵管結紮術(shù)、雙側卵巢切除術(s↓hù)或全子(zǐ)宮切除術(shù)）或未絕經的(de)女(nǚ)性（絕經的(de)定義為(wèi)無替代醫(yī)學原因的(de)前¶提下(xià) 12 個(gè)月(yuè)無月(yuè)經）。 b) 高(gāo)效的(de)避孕方法是(shì)指在持續正确使用(yòng)情況下(x∑ià)避孕失敗率很(hěn)低(dī)（如(rú)每年(nián)低(dī)于 1%）的(de)避孕方法。可(kě)接受的(de)避孕方法如(rú)表 5所示。并非γ所有(yǒu)避孕方法均是(shì)高(gāo)效的(de)。除屏障避孕法（如(rú)男(nán)用(yòng)避孕套加殺精劑）之外(wài)，女(nǚ)性受試者還(hái)必須單獨∞使用(yòng)激素避孕法（如(rú)避孕藥），以确保不(bù)發生(shēng)妊娠

10  如(rú)未絕育的(de)男(nán)性受試者與具有(yǒu)生(shēng)育能(néng)力的(de)女(nǚ)性伴侶發生(shēng)性行(xíng)為(λwèi)，該受試者必須在接受研究藥物(wù)末次給藥後的(de)第 1 天至第 120 天采取有(yǒu)效↕的(de)避孕方法。強烈建議(yì)男(nán)性受試者的(de)女(nǚ)性伴侶在整個(gè)研究期間(jiān)同樣采用(yòng)有(yǒu)效的(de)避孕方法。高$(gāo)效避孕方法有(yǒu)屏障避孕法（男(nán)用(yòng)避孕套   殺精劑  銅¥質 T 形宮內(nèi)節育器(qì)  釋放(fàng)左炔諾孕酮的(de)宮內(nèi✔)節育器(qì)（如(rú)曼月(yuè)樂(yuè)））激素避孕法（埋植劑  激素注射 β 結合避孕藥迷你(nǐ)避孕藥  避孕貼）。

5. 排除标準

1  結節性淋巴細胞為(wèi)主型的(de)霍奇金(jīn)淋巴瘤或灰區(qū)淋巴瘤；

2  中樞神經系統淋巴瘤侵犯；

3  在AK105首次給藥前4周內(nèi)參加過試驗性藥物(wù)的(de)研究或接受過研究治療或使用(yòng)過試驗性器(qì)械；

4  同時(shí)入組另一(yī)項臨床研究，除非其為(wèi)一(yī)項觀察性（非幹預性）臨床研究或幹預性研究的(de)随訪期；

5  在 AK105 首次給藥前4周內(nèi)接受最後一(yī)次放(fàng)療或最後一(yī)劑抗腫 瘤治療（化(huà)療、靶向治療、免疫治療或腫瘤栓塞術(shù)等），AK105首次給藥前6周內(nèi)接受最後一(yī)劑亞硝基脲或絲裂黴素C治療；

6  既往接受過任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體(tǐ♥)，或任何其他(tā)針對(duì) T 細胞共刺激或檢查點途徑的(de)抗體(tǐ)或藥物(wù)治療，例如(rú) ICO‍S 或激動劑（如(rú) CD40、CD137、GITR、OX40 等）；

7  入組前5年(nián)內(nèi)患有(yǒu)其他(tā)活動性惡性腫瘤。局部可(kě)治愈癌症（表現(xiàn)為(wèi)已治愈） 除外(wài)，如(rú)基底或皮膚鱗狀細胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳房(fáng)原位癌；

8  患有(yǒu)活動性、已知(zhī)或疑似自(zì)身(shēn)免疫性疾病，或既往2年(nián)內(nèi)的(de)≠該病病史，以下(xià)除外(wài)：在近(jìn)2年(nián)之內(nèi)不(bù)需系統治療的(de)白(bái)癜風(fēng)、脫發、格雷夫氏病、銀(yín)屑&病或濕疹，僅需要(yào)穩定劑量的(de)激素替代治療的(de)甲狀腺功能(néng)減退（由自(zì)身(sh ēn)免疫性甲狀腺炎引起的(de)）以及僅需要(yào)穩定劑量的(de)胰島素替代治療的(de)I型糖尿病，或所患疾病在無外(wài)部觸發因素的(de)情況下(xià)不(bù)會(huì)複​發；

9  活動性或既往記錄的(de)炎症性腸病（如(rú)克羅恩病、潰瘍性結腸炎或慢(màn)性腹瀉）；

10  在AK105首次給藥前14天內(nèi)需要(yào)使用(yòng)糖皮質激素（> 10 mg/日(rì)潑尼松等效劑量）或其他(tā‍)免疫抑制(zhì)藥物(wù)進行(xíng)全身(shēn)治療的(de)受試者。以下(xià)除外(wài)： a)&n•bsp;如(rú)果沒有(yǒu)活動性自(zì)身(shēn)免疫性疾病，允許使用(yòng)吸入性或局部使用☆(yòng)類固醇和(hé)劑量＞10mg/天潑尼松療效劑量的(de)腎上(shàng)腺皮質激素治療。 b)φ 生(shēng)理(lǐ)劑量的(de)系統性糖皮質激素的(de)用(yòng)量未超過10 mg/天潑尼松或等效劑量的(de)其他(tā)β糖皮質激素。 c) 糖皮質激素作(zuò)為(wèi)超敏反應的(de)預防用(yòng)藥（如(rú)CT檢查前用(yòngσ)藥）；

11  已知(zhī)HIV檢測陽性病史或已知(zhī)患有(yǒu)AIDS病史；

12  已知(zhī)原發性免疫缺陷病史；

13  已知(zhī)患有(yǒu)活動性肺結核；

14  已知(zhī)異體(tǐ)器(qì)官移植史和(hé)異體(tǐ)造血幹細胞移植史；

15  在AK105首次給藥前90天內(nèi)進行(xíng)過自(zì)體(tǐ)造血幹細胞移植；

16  入組前6個(gè)月(yuè)內(nèi)有(yǒu)胃腸道(dào)穿孔和(hé)×/或瘘管的(de)病史；

17  已知(zhī)有(yǒu)間(jiān)質性肺病的(de)病史；

18  未治療的(de)慢(màn)性乙型肝炎患者或慢(màn)性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超✔過500 IU/mL的(de)HBV攜帶者、或活動性的(de)丙型肝炎患者應排除。非活動性HBsAg攜帶者，經治療且穩定的(de)乙型肝炎β患者（HBV DNA < 500IU/mL），以及已治愈的(de)丙型肝炎患者可(kě)以入組。對(duì)于 HCV 抗體(tǐ)陽性的(de)受試者，僅在HCV R™NA 檢測結果呈陰性的(de)情況下(xià)，才有(yǒu)資格參與研究；

 19  在 AK105首次給藥前的(de) 30 天內(✔nèi)（由研究者決定）進行(xíng)重大(dà)外(wài)科(kē)手術(shù)，或尚未從(cóng)↓既往手術(shù)中完全恢複。允許進行(xíng)局部手術(shù)（如(rú)全身(shēn)性端口的(de)放(fεàng)置、芯針活檢和(hé)前列腺活檢），前提是(shì)該手術(shù)在研究治療藥物(wù)首次給藥時(shí)的(de)至少(shǎo) 24 小(xiǎo)時(shí₩)之前完成；

20  伴有(yǒu)未控制(zhì)的(de)需要(yào)反複引流的(de)胸腔積液、心包積液，或腹水(shuǐ)的(de)受試者；

21  需接受全身(shēn)治療的(de)活動性感染；

22  未得(de)到(dào)控制(zhì)的(de)并發疾病，包括但(dàn)不(✔bù)限于持續性或活動性感染、症狀性充血性心力衰竭（按照(zhào)紐約心髒病協會(huì)功能(néng)分÷(fēn)級确定的(de)3或4級）、未得(de)到(dào)控制(zhì)的(de)高(gāo)血壓、不(bù)穩定型心絞痛、心律失常、重度活動性消化(huà)性潰瘍病或胃炎，或會(huì)限↔制(zhì)受試者依從(cóng)研究要(yào)求或損害受試者提供書(shū)面知(zhī)情同意能(néng)力的(de)精神疾病/社會(huì)狀況；

23  既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為(wèi)毒性未恢複至NCI CTCAE v4.03 0級或 1 級，或入選/排除标準中←規定的(de)水(shuǐ)平，但(dàn)脫發除外(wài)。對(duì)于發生(shēng)不(bφù)可(kě)逆毒性且預期研究藥物(wù)給藥後不(bù)會(huì)加重的(de)受試者（例如(rú)聽(tīng)力損失），在與醫(yī)學監§查員(yuán)協商後，可(kě)能(néng)會(huì)被納入研究。對(duì)于患有(yǒu)≤ 2 級神經病變的(de)受試者，在與醫(yī)學監™查員(yuán)協商後，将逐例評價；

24  在 AK105 首次給藥前的(de) 30 ≈天內(nèi)接種了(le)活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間(jiān)接種活疫苗或減毒疫苗；

25  已知(zhī)對(duì)其他(tā)單克隆抗體(tǐ)産生(shēng)嚴重超敏反應的(de)病史；

26  已知(zhī)對(duì) AK105 制(zhì)劑的(de)任何成分(fēn)過敏；

27  妊娠期或哺乳期女(nǚ)性；

28  研究者認為(wèi)将幹擾研究藥物(wù)的(de)評價或受試者安全性或研究結果解析的(de)任何狀況。

6.       醫(yī)院和(hé)研究者信息

本試驗信息來(lái)自(zì)CFDA“藥物(wù)臨床試驗登記與公示平台”。