i-Family|藥欣生(shēng)物(wù)王澤人(rén)博士采訪——從(cóng)物(wù)理(lǐ)藥劑學的(de)角度，尋γ找 PROTAC 分(fēn)子(zǐ)難溶和(hé)口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)的(de)破解之道(dào)
PROTAC 技(jì)術(shù)的(de)出現(xiàn)及在學術(shù)界、工(gōng)業(yè)界的(de)持續探索，為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)新藥研發打開(kāi)了(le)新的(de)開(kāi)發路(lù)徑，它使靶點從(cóng)&lεdquo;不(bù)可(kě)成藥性”變成“可(kě)成藥性”的(de)屬性，受到(dào)了(le)廣泛的(de)關注。特别是(shì) 2021 年(nián)之後，PROTAC 技(jì)術(shù)進入了(le)蓬勃發展的(de)階段，越來(lái)越多(duō)的(de)候選分(fēn)子(zǐ)進入臨床開(kāi)發階段，然而，✘随之而來(lái)的(de)是(shì)發現(xiàn)這(zhè)些(xiē)分(fēn)子(zǐ)普遍口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)，成藥性成疑。藥欣生(shēng)物(wù)創始人(rén)王澤人(rén)博士受邀請(qǐng)，從(cóng)物(wù)理(lǐ)藥劑學的(de)角度，和(hé)大(dà)家(jiā)探討(tǎo)&nbs©p;PROTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)制(zhì)劑開(kāi)發面臨的(de♠)挑戰，以及提高(gāo)口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度的(de)策略，介紹藥欣生(shēng)物(wù)建立的(de)差異化(huà)解決方案。
王澤人(rén)，美(měi)國(guó)猶他(tā)大(dà)學物(wù)理(lǐ)藥學博士，師(shī)從(cóng)物(wù)理(lǐ)藥學鼻祖William ÷Higuchi 教授。現(xiàn)任深圳市(shì)藥欣⽣物(wù)科(kē)技(jì)有(yǒu)限公司董事(shì)長(cháng)及首席科(kē)學官，全面負責公司科(kē)學發展策略和(hé)專業(yè♥)技(jì)術(shù)管理(lǐ)。王澤人(rén)博士曾任勃林(lín)格殷格翰制(zhì)劑部代理(lǐ)副總裁，領導了(le)多(duō)個(gè)重磅級新藥的(de)處⽅工(gōng)藝開(kāi)發。王澤人(rén)博士專注于難溶性藥物(wù)的(de)口服制(zhì)劑開(kāi)發，在口服固體(tǐ)制(zhì)劑（片劑、硬膠囊劑及軟膠囊劑）、口服液體(tǐ)制(zhì)劑（溶液 劑及混懸劑）、控釋技(jì)術(shù)和(hé)注射劑（凍幹粉針）等劑型開(kāi)發領域積累了(le)豐富經驗。帶領團隊開(kāi)發多(duō)項制(zh∏ì)劑新技(jì)術(shù)，涵蓋自(zì)乳化(huà)藥物(wù)遞釋系統技(jì)術(shù)（Self-Emulsify Drug Delivery€ System, SEDDS）、膠囊劑灌裝技(jì)術(shù)（包括軟膠囊及硬膠囊）、固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)制(zhì)劑技(jì)術(shù)（包括噴霧幹燥和(hé)熱(r±è)熔擠出技(jì)術(shù)）及納米研磨技(jì)術(shù)。已發表同行(xíng)評議(yì)論文(wén)和(hé)專利 30&n✘bsp;餘篇及多(duō)篇海(hǎi)報(bào)展示。
PROTAC 技(jì)術(shù)現(xiàn)在是(shì)新藥研發的(de)熱(rè)點，
藥欣生(shēng)物(wù)基于怎樣的(de)考慮，
也(yě)切入該領域的(de)研發工(gōng)作(zuò)
王博士：
PROTAC是(shì)一(yī)種全新的(de)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)化(huà)學藥的(de)結構設計(j♦ì)理(lǐ)念和(hé)技(jì)術(shù)，它在“靶點 to 新分(fēn)子(zǐ)” 這(zhè)一(yī)階段提供了(le)全新的(de)α思路(lù)，基于該理(lǐ)念設計(jì)出的(de)新分(fēn)子(zǐ)在臨床前研究中顯示了(le)非常靓麗(lì)的(de)數(shù)據和₹(hé)結果，具有(yǒu)極大(dà)的(de)臨床治療潛力。目前以 Arvinas 為(wèi)代表的(de)新銳公司正逐步将自(zì)家<(jiā)的(de) PROTAC 候選分(fēn)子(zǐ)推進到(dào)了(le)臨床階段，并取得(de)了(le)不(bù)錯(cuò)的(de)結果，我們非常希望這(zεhè)一(yī)技(jì)術(shù)能(néng)造福臨床患者。
雖然 PROTAC 在“靶點 to 新分(fēn)子(zǐ)”階段取得(de)了(le)不(b←ù)錯(cuò)的(de)成績，但(dàn)是(shì)在随後的(de)“新分(fēn)子(zǐ)&n₹bsp;to 新藥”階段則面臨著(zhe)無法突破的(de)成藥性問(wèn)題。難溶和(hé)口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度現(xiàn)在幾乎成為(<wèi) PROTAC 行(xíng)業(yè)公認的(de)難點和(hé)瓶頸，不(bù)解決這(zhè)兩個(gè)問(wèn)題，可(kě)以說(shuδō)絕大(dà)多(duō)數(shù) PROTAC 分(fēn)子(zǐ)研究很(hěn)難推進到(dào)臨床，導緻前期研究Ω工(gōng)作(zuò)付之東(dōng)流。
藥欣生(shēng)物(wù)還(hái)擁有(yǒu)非常系統的(de)口服難溶制(zhì)劑技(jì)術(shù)平←台 SpraySolTM。所以，我們在注意到(dào)PROTAC 面臨難溶和(hé→)口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)的(de)成藥性瓶頸後，可(kě)以說(shuō) 很(hěn)自(zì)然的(de)切入對(duì)PROTAC 的(de)研究。而且，目前國(guó)際上(shàng)還(hái)沒有(yǒuΩ)看(kàn)到(dào)有(yǒu)較好(hǎo)的(de)解決方案出現(xiàn)，我們的(de)團隊經過深入分(fēn)析和(hé)探λ索後認為(wèi)，藥欣生(shēng)物(wù)應該在這(zhè)個(gè)領域有(yǒu)所作(zuò)為(wèi)。
您是(shì)如(rú)何看(kàn)待
PROTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)
難溶和(hé)口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度的(de)問(wèn)題？
王博士：
在 PROTAC 分(fēn)子(zǐ)出現(xiàn)之前，其實難溶已經日(rì)益成為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)€開(kāi)發面臨的(de)難題了(le)。有(yǒu)報(bào)道(dào)，已上(shàng)市(shì)≥的(de)口服新藥40%是(shì)難溶藥，而研發階段的(de)新分(fēn)子(zǐ)高(gāo)達$ 90%的(de)比例存在難溶問(wèn)題。這(zhè)其實都(dōu)是(shì)基于靶點親和(hé)的(de)新分(fēn)子(zǐ)結構設計(jì)理(lǐ)念的'(de)結果。
我們知(zhī)道(dào)，所謂的(de)靶點其實是(shì)蛋白(bái)質的(de)功能(néng)活性位點，這(zhè)些(xiē)活性位點大(dà)都(dōu)是(s₽hì)具有(yǒu)一(yī)定空(kōng)間(jiān)、高(gāo)度疏水(shuǐ)的(de)空(kōng)腔。一(yī)個(gè)好(hǎo)的(de)候選分(fēn)子∏(zǐ)應該具有(yǒu)一(yī)定大(dà)小(xiǎo)的(de)分(fēn)子(zǐ)量和(hé)較高(gāo)的(d↓e)脂溶性才能(néng)占據這(zhè)個(gè)空(kōng)腔，同時(shí)還(hái)需要(yào)一(yī)些(xiē)極性基團通(tōng)過≠共價或非共價的(de)相(xiàng)互作(zuò)用(yòng)力與空(kōng)腔內(nèi)蛋白(bái)質殘基建立較強的(de)親合性。可(kě)以說(shuō)，候選分(fēn)子€(zǐ)親合性越高(gāo)，活性就(jiù)越強，但(dàn)是(shì)也(yě)越難溶。
我們可(kě)以看(kàn)到(dào)自(zì) 2000 年(nián)以來(lái)，尤其是(shì) 2010 年(nián)以 來(lái)，新獲批的(de)難溶口服小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)顯著的(de)提高(gāo)"。他(tā)們逐漸突破了(le)傳統的(de) Lipinski 的(de)“五規則”（Ro5）以及 Veber &的(de)可(kě)旋轉鍵/極性表面區(qū)域的(de)規則，表現(xiàn)為(wèi)分(fēn)子(zǐ)量大(↕dà)、熔點高(gāo)、脂溶性強、可(kě)旋轉鍵多(duō)、極表面積大(dà)等。而 PROTAC 的(de)分(fēn)子(zǐ)結構¥實際上(shàng)相(xiàng)當于基于 2 個(gè)靶點親合的(de)分(fēn)子(zǐ)的(de)嵌合體(tǐ)，因而分(fπēn)子(zǐ)量、熔點、脂溶性、可(kě)旋轉鍵和(hé)極表面積都(dōu)是(shì)成倍增加，從(cóng)而導緻難溶問(wèn)題的(de)難度是(shì)進一(yī)步加倍的(de≤)增加。
從(cóng)動力學角度來(lái)看(kàn)，難溶會(huì)造成透膜擴散速率降低(dī)，而高(gāo)分(fēn)子(zǐ)量和(hé)不(bù)合理(lǐ)的(de)結構設計(jì)會(huì)進一(yī)步造成 PR∞OTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)透膜性降低(dī)。另外(wài)，很(hěn)多(duō)文(wén×)獻還(hái)報(bào)道(dào) PROTAC 分(fēn)子(zǐ)還(hái)存在的(de)胃腸道(dào)中的(de)不(bù)穩定、外(wà×i)排、以及首過效應的(de)影(yǐng)響，這(zhè)些(xiē)都(dōu)是(shì)造成口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)的 (de)因素。
綜合來(lái)看(kàn)，PROTAC 分(fēn)子(zǐ)可(kě)以說(shuō)是(shσì)典型的(de) BCS 分(fēn)類 4 類分(fēn)子(zǐ)，即極難溶難滲透，因而成藥性差。曆史上(shàng)，這(zhè✘)類藥物(wù)分(fēn)子(zǐ)的(de)開(kāi)發可(kě)以說(shuō)一(yī)直是(shì)新藥開(kāi)發的(de)禁忌之地(dì)，并沒有(yǒu)現(xiàn)成的(↓de)或成熟的(de)制(zhì)劑技(jì)術(shù)來(lái)解決，因此這(zhè)類分(fēn)子(zǐ)大(dà)概率在開(kāi)發早期就(j✘iù)會(huì)被認為(wèi)成藥性差而被抛棄。而現(xiàn)在，我們必須要(yào)正視(shì)和(hé)解決這(zhè)類分(fēn)子(♦zǐ)的(de)成藥性問(wèn)題。
難溶将會(huì)是(shì) PROTAC 分(fēn)子(zǐ)開(kāi)發
非常挑戰的(de)成藥性問(wèn)題，
能(néng)詳細解釋一(yī)下(xià)
為(wèi)什(shén)麽難溶會(huì)造成成藥性問(wèn)題？
以及，我們怎麽理(lǐ)解成藥性？
王博士：
成藥性可(kě)以簡單的(de)理(lǐ)解成前面講到(dào)的(de)“新分(fēn)子(zǐ)→新藥”的(de)可(kě)行γ(xíng)性。我們知(zhī)道(dào)，任何一(yī)個(gè)新分(fēn)子(zǐ)獲批成為(wèi)藥物(wù)，必須經過系統的(dβe)安全、有(yǒu)效和(hé)依從(cóng)性的(de)評估，以及良好(hǎo)的(de)可(kě)重複和(hé)穩定生(s→hēng)産的(de)工(gōng)藝評估。為(wèi)降低(dī)新藥發現(xiàn)到(dào)新藥開(÷kāi)發失敗的(de)風(fēng)險和(hé)概率，在新分(fēn)子(zǐ)發現(xiàn)的(de)後期通(tōng)常都(dōu)會(huì)對(duì)所發現€(xiàn)的(de)新藥分(fēn)子(zǐ)從(cóng)上(shàng)述評估的(de)角度進行(xíng)成藥性評估（Developab∏ility Assessment），而難溶可(kě)以說(shuō)與這(zhè)其中任何一(yī)個(gè)評估都(dōu)息息相(xiàng←)關。
從(cóng)安全有(yǒu)效性角度而言，我們需要(yào)充分(fēn)了(le)解該藥物(wù)在體(tǐ)內(nèi)的(de)暴露量與療效和(héπ)毒性之間(jiān)的(de)關系，了(le)解其治療窗(chuāng)口，才能(néng)進行(xíng)評價，進而未來(lái)指導臨床用(yòng)↔藥。倘若藥物(wù)難溶難吸收，藥物(wù)在體(tǐ)內(nèi)的(de)血藥水(shuǐ)平上(shàng)不(bù)去(qù)，那(nà)麽既無法知(zhī)道(dào)治療效果，也(yě)無法評價安全劑量。這(zhè)樣的(de)話(huà)，這(zhè)樣的(de)分(fēn)子(zǐ)在臨床前可(kě)能(néng)就(jiù)死掉了(le)，即便勉強上(shàn$g)臨床，也(yě)幾乎無法進入到(dào)臨床 2 期。
從(cóng)依從(cóng)性角度而言，我們可(kě)以看(kàn)到(dào)，已上(shàng)市(shì)的(λde)難溶藥分(fēn)子(zǐ)，普遍存在 2 個(gè)問(wèn)題：一(yī)個(gè)是(shì)服用(yòng↔)劑量大(dà)、藥片多(duō)，也(yě)就(jiù)是(shì)常說(shuō)的(de)&ld$quo;pill burden”；另一(yī)個(gè)是(shì)飲食效應，也(yě)就(jiù)是(shì)&ldqu←o;food-effect”；Pill-burden 相(xiàng)信很(hěn)多(duō)人(rén)都(dōu)有(yǒu)感觸，≥一(yī)次吃(chī)藥要(yào)吃(chī)很(hěn)多(duō)片或者很(hěn)多(duō)粒，常見(jiàn)的(de) 4 φ;片起，6 片 8 片也(yě)不(bù)少(shǎo)見(jiàn)。假如(rú)需要(yào)吃(chī≤)多(duō)個(gè)藥的(de)話(huà)，那(nà)真是(shì)一(yī)把藥，開(kāi)玩(wán)π笑(xiào)的(de)說(shuō)，這(zhè)是(shì)把藥當飯吃(chī)。對(duì)者來(lái)說(shuō)，這(zhè)其是(♣shì)個(gè)很(hěn)大(dà)的(de)負擔，尤其是(shì)老(lǎo)年(nián)人(rén)。
飲食效應，即高(gāo)脂飲食條件(jiàn)下(xià)，體(tǐ)內(nèi)口服吸收相(xiàng)比空(kōng)腹而言有(yǒu)顯著的(de)提高(gāo)。這(zhè)看(kà≥n)起來(lái)似乎是(shì)個(gè)好(hǎo)事(shì)，但(dàn)其實給臨床患者用(yòng)藥帶來(lái)很(hěn)大(dà)的(de)不(bù)确定性。因為(wèi)™飲食習(xí)慣差異和(hé)文(wén)化(huà)差異，素食者和(hé)肉食者，食物(wù)中脂肪量差異是(shì)很(hěn)大(dà)的(de)。脂肪量不(bù)夠，則藥物(wù)吸收不→(bù)足，從(cóng)而降低(dī)治療效果。而脂肪量太過，則造成藥物(wù)吸收過大(dà)，又(yòu)可(kě)能(nénΩg)造成毒副作(zuò)用(yòng)。因此，治療期間(jiān)倘若沒有(yǒu)控制(zhì)好(hǎo)脂肪量™，患者的(de)血藥水(shuǐ)平就(jiù)波動很(hěn)大(dà)，對(duì)治療的(de)影(yǐng)響很(hěn)大(dλà)。由于難溶藥很(hěn)多(duō)都(dōu)是(shì)抗腫瘤藥，可(kě)以想象這(zhè)對(duì)₹于腫瘤患者的(de)負擔。晚期腫瘤患者往往胃腸就(jiù)不(bù)太好(hǎo)，高(gāo)脂飲食本身(sφhēn)就(jiù)是(shì)一(yī)種負擔，如(rú)果因為(wèi)脂肪量攝取不(bù)足造成療效不(bù)佳，患者的(de)生(shēng)命都(dōu)會λ(huì)有(yǒu)危險。所以現(xiàn)在中美(měi)的(de)新藥研發指南(nán)都(dōu)提到(dào)了(le)鼓勵開(kāi)發降低(dī)飲食效&應的(de)制(zhì)劑。
說(shuō)回到(dào) PROTAC，我們看(kàn)到(dào)包括 Arvinas 的(de) ARV -471 和(hé") ARV-110 在內(nèi)的(de)臨床階段PROTAC 分(fēn)'子(zǐ)，其臨床試驗方案都(dōu)采取的(de)餐後給藥，以促進吸收。這(zhè)在未來(lái)是(shì)必然會(huì)面對(duì)飲食效應的(de)臨床問(wèn)題。
從(cóng)生(shēng)産工(gōng)藝角度而言，要(yào)解決難溶吸收問(wèn)題，必然采取了(le)特殊的(de)制(zh€ì)劑生(shēng)産工(gōng)藝，這(zhè)将需要(yào)系統的(de)工(gōng)藝研究，能(néng)實現(xiàn)從(cóng)實驗室→中✔試放(fàng)大(dà)→注冊商業(yè)化(huà)生(shēng)産驗證的(de)全流程，這(zhè)對(duì)于工(gōn↓g)藝本身(shēn)，以及技(jì)術(shù)團隊、經驗 know-how、設備、輔料都(dōu)有(yǒu)很(hěn)高(gāo)的(de)要(yào)求。所以，綜合來(lái)看(kàn)，解決難溶問(wèn)題，才能(néng)提高(gāo)新分(fēn)子(zǐ)的(de)成藥性。目前 PRTOAC 技(jì)₽術(shù)主要(yào)是(shì)化(huà)學家(jiā)和(hé)生(shēng)物(wù)學家(jiā)們為(wèi)主，可(kě)以預見(jiàn)，制(zhì)劑學家(jiā)将在未≈來(lái)發揮關鍵性的(de)作(zuò)用(yòng)。
目前國(guó)際上(shàng)制(zhì)藥界
有(yǒu)不(bù)少(shǎo)針對(duì)難溶問(wèn)題的(de)新技(jì)術(shù)報(bào)道(dào)
這(zhè)些(xiē)新技(jì)術(shù)是(shì)否解決了(le)
口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)的(de)問(wèn)題？
王博士：
前面我們分(fēn)析過 PROTAC 的(de)難溶和(hé)低(dī)口服吸收的(de)問(wèn)題，雖§然目前國(guó)際上(shàng)制(zhì)藥界提出了(le)不(bù)少(shǎo)針對(duì)難溶問(wèn)題的(de)制(zhì)劑技(jì)術(shù)，這(zhè)些(xiē)技(jì)術(shù)對(duì)于在 90 年(nián)代和(hé)&n¥bsp;00 年(nián)代開(kāi)發的(de)難溶藥确實有(yǒu)幫助，但(dàn)是(shì)對(duì)于近(jìn) 10 多(duō)年(niáβn)出現(xiàn)的(de)難溶藥，特别是(shì) PROTAC 分(fēn)子(zǐ)，其所能(néng)解決的(de)成藥性問(wèn)題非常有(yǒu)限>。這(zhè)裡(lǐ)，我們對(duì)這(zhè)些(xiē)技(jì)術(shù)逐一(yī)進行(xíng)分(fēn)析，為(wèi)什(shén)麽這(zhè)些(xiē)技±(jì)術(shù)無法解決近(jìn)期出現(xiàn)的(de)難溶藥造成的(de)成藥性問(wè₽n)題。
（1）納米晶技(jì)術(shù)
納米晶技(jì)術(shù)是(shì)通(tōng)過外(wài)力減少(shǎo)藥物(wù)晶體(tǐ)的(de)粒徑擴大(dà)表面積，從(cóng)而提高(gāo)溶出速度，進而促進吸收的(de)方法。這(zhè)是(shì)一(yī)種比較通(tōng)用(yòng)的(de)技(jì)×術(shù)，雖然根據 Ostwald-Freundlich 方程，晶體(tǐ)的(de)粒徑越小(xiǎo)，其溶解度越大(dà)，似乎難溶藥都(dōu)可(kě)以應用(y£òng)。但(dàn)該方程所述的(de)溶解度的(de)提升是(shì)需要(yào)在粒徑達到(dào) 0.1 納米以下(xià)後才能(néng)體(tǐ)現(xiàn)，目前的(←de)納米晶技(jì)術(shù)最多(duō)隻能(néng)達到(dào)幾十納米的(de)粒徑，因而無法顯著提高(gāo)溶解度。因此實際上(shàn€g)這(zhè)個(gè)技(jì)術(shù)隻是(shì)解決動力學的(de)問(wèn)題，無法解決熱(rè)力學的(de)問(wèn)題，也(yě)就(jiù)是(shì)說(shuō)隻能(néng)提高(gāo)溶出速率，實際上(shàng)對(duì)于近(jìn)年(nián)來(lái)出現(xiàn)的(d•e)難溶藥的(de)吸收改善是(shì)非常有(yǒu)限的(de)。而很(hěn)顯然，PROTAC 分(fēn)子(zǐ)就(jiù)是(shì)平衡溶解度很(hěn)低(d™ī)的(de)分(fēn)子(zǐ)，納米晶技(jì)術(shù)的(de)幫助非常有(yǒu)限。
（2）脂質制(zhì)劑技(jì)術(shù)
這(zhè)類技(jì)術(shù)包括脂質輔料助溶、乳化(huà)或微(wēi)乳化(huà)、膠束、以及脂質體(tǐ)技(jì)術(shù)。這≤(zhè)些(xiē)技(jì)術(shù)的(de)主要(yào)特點是(shì)選擇合适的(de)脂質輔料将藥物(wù)溶解形成高(gāo)濃度的♠(de)藥物(wù)濃度，當這(zhè)些(xiē)脂質分(fēn)散在介質中，藥物(wù)分(fē n)子(zǐ)可(kě)以高(gāo)濃度接觸水(shuǐ)系介質，迅速提高(gāo)藥物(wù)在水(shuǐ)溶液中的(de)濃度。而微(wēi)乳化(huà)、膠束和(hé)脂質♥體(tǐ)由于粒徑很(hěn)小(xiǎo)，表現(xiàn)出極大(dà)的(de)表面積，也(yě)提高(gāo)了(le)藥物(wù)從(cóng)脂質輔料到(dào)水(shuǐ)系介質'中的(de)擴散速度。
該類技(jì)術(shù)最關鍵的(de)就(jiù)是(shì)需要(yào)有(yǒu)合适的(de)脂質輔β料來(lái)溶解藥物(wù)，但(dàn)實際上(shàng)近(jìn)期的(de)難溶藥的(de)熔點都(dōu)非常高(gāo)（15>0 °C 以上(shàng)），這(zhè)些(xiē)藥物(wù)因為(wèi)有(yǒu)非常高(gāo)的(de)晶格能(néng)，無法在脂質輔料溶劑達到(d€ào)足夠的(de)溶解度（比如(rú)，100 mg/mL），因而脂質制(zhì)劑技(jì)術(shù)應用(yòng)在這(zhè)類難溶藥上(shàng)難度很(hěn→)大(dà)。
（3）環糊精包合技(jì)術(shù)
衆所周知(zhī)，環糊精增溶的(de)原理(lǐ)是(shì)其大(dà)環脂溶性空(kōng)腔的(de)結構可(kě)容納脂溶性結₹構的(de)分(fēn)子(zǐ)。所以該技(jì)術(shù)需要(yào)先通(tōng)過溶解藥物(wù)分(fēn)子(zǐ)讓其脂質結構插入環糊精的(de)大(dà)環空(kōng)腔δ，另外(wài)，由于理(lǐ)論上(shàng)其增溶基本是(shì)環糊精與藥物(wù)分(fēn)子(zǐ)是(shì)等摩爾，所以，環糊精用 (yòng)量較大(dà)，而實際上(shàng)一(yī)般環糊精用(yòng)量是(shì)藥物(wù)的(de) 5-10 倍。
目前，還(hái)沒有(yǒu)看(kàn)到(dào)有(yǒu)環糊精與 PROTAC&♦nbsp;包合親和(hé)的(de)系統研究評估的(de)報(bào)道(dào)，環糊精能(néng)否高(gāo)效包合 PROTAC δ;分(fēn)子(zǐ)還(hái)未知(zhī)，而包合的(de)工(gōng)藝過程和(hé)大(dà)量環糊精的(de)用(yòng)量，≤對(duì)制(zhì)劑開(kāi)發也(yě)是(shì)非常大(dà)的(de)挑戰。
（4）無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)
無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)的(de)原理(lǐ)是(shì)通(tōng)過破壞藥物(wù©)晶體(tǐ)結構，讓藥物(wù)分(fēn)子(zǐ)以無定形狀态制(zhì)備固體(tǐ)制(zhì)劑。無定形藥物(wù)在接觸水(shuǐ)系×介質後，會(huì)短(duǎn)時(shí)間(jiān)以過飽和(hé)濃度存在，也(yě)就(jiù)是(shì)“降落傘-彈簧效應&rdqλuo;，進而提高(gāo)擴散滲透能(néng)力，提高(gāo)口服吸收。
因為(wèi)一(yī)般情況下(xià)，無定形固體(tǐ)的(de)過飽和(hé)濃度要(yào)顯著高(gāo)于飽和(hé)溶解度。通(tōng)過選擇合适的(de)高(gāo)分(fēn§)子(zǐ)抑晶劑，能(néng)顯著延長(cháng)藥物(wù)在水(shuǐ)系介質中的(de)過飽和(hé)時(shí)間(jiān)。
然而，非常可(kě)惜，據我們的(de)研究發現(xiàn)，近(jìn) 10 年(nián)來(lái)的(de)新難溶藥，包括 PROTAC 類分(f©ēn)子(zǐ)，這(zhè)類分(fēn)子(zǐ)在水(shuǐ)系介質中的(de)過飽和(hé)濃度并不(bù)會(huì)因為(wèi)無定形狀态有(yǒu)顯著提高(gāo)，甚至跟飽和(hé)溶解度相(xiàng)差不(bù)大(dà)，因此現(xiàn)有(yǒu)的§(de)無定形技(jì)術(shù)對(duì)改善 PROTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)溶解度和(hé)口服吸收改善效果非"常有(yǒu)限。
以上(shàng)是(shì)從(cóng)理(lǐ)論上(shàng)的(de)分(fēn)析，從(cóng)工(gōng)藝角度而言，現(xiàn)有(yǒu)的(deπ)無定形技(jì)術(shù)面臨的(de)難題也(yě)很(hěn)大(dà)。
根據不(bù)同的(de)制(zhì)備工(gōng)藝，無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)可(kě)以由熱(rè)融擠出和(hé)噴霧幹燥兩種技(jì)術(sh§ù)。熱(rè)融擠出工(gōng)藝要(yào)求原料藥可(kě)以在 150 °↔C 左右熔融，從(cóng)而與高(gāo)分(fēn)子(zǐ)輔料一(yī)起形成無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)。這(zhè)個(g±è)技(jì)術(shù)在 90 年(nián)代和(hé) 00 年(nián)代非常流行(↓xíng)，但(dàn)是(shì)近(jìn) 10 多(duō)年(nián)發現(xiàn)的(de)難溶藥的(βde)原料藥的(de)熔點都(dōu)是(shì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 150 ;°C，大(dà)多(duō)超過 200 °C。因而熱(rè)融擠出技(jì)術(shù)無法發揮作(zuò)用(yòng)。
采用(yòng)噴霧幹燥技(jì)術(shù)制(zhì)備無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)的(de)應用 (yòng)範圍較大(dà)，有(yǒu)很(hěn)多(duō)成功案例。但(dàn)是(shì)，噴霧幹燥技(jì)術(shù)首先要(yào)求原®料藥溶解在可(kě)以進行(xíng)噴霧幹燥的(de)溶劑中（通(tōng)常沸點在100 °C&≈nbsp;以下(xià)），因為(wèi)目前大(dà)多(duō)數(shù)難溶藥，特别是(shì) PROTAC 藥物(wù)，在幾乎♠所有(yǒu)溶劑中都(dōu)不(bù)溶，或者達不(bù)到(dào)足夠的(de)溶解度，因而限制(zhì)了(le)噴霧幹燥無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)在這(zhè)類難溶藥開(kāi)發中的(de)适用(yòng)性。
另外(wài)，現(xiàn)有(yǒu)的(de)無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)衆所周知(zhī)的(de)技(jì)術(shù)缺陷，包括老(lǎo)化(h★uà)析晶、化(huà)學穩定性，也(yě)進一(yī)步提高(gāo)了(le)該技(jì)術(shù)的(de)開(kāi)發難度。
口服難溶藥制(zhì)劑平台 SpraySol™在
解決 PROTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)
口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度較低(dī)的(de)問(wèn)題時(shí)
有(yǒu)什(shén)麽優勢？是(shì)否能(néng)在臨床得(de)到(dào)應用(yòng)？
王博士：
目前的(de)口服難溶藥制(zhì)劑平台 SpraySol™已經在多(duō)個(gè) PROTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)口服吸收實驗中取得(de)了(le)很(hěn)好(hǎo)的(de)結果，在犬試驗中，将個(gè)位數(shù)的(≥de)口服絕對(duì)生(shēng)物(wù)利用(yòng)度提高(gāo)到(dào) 30%以上(shàng)，最高(g$āo)可(kě)達到(dào) 80%左右。SpraySol™ 技(jì)術(shù)在解決飲食效應的(de)問(wèn)題中也(yě)取得(de)$了(le)很(hěn)好(hǎo)的(de)效果，可(kě)以顯著降低(dī) PROTAC 分(∑fēn)子(zǐ)的(de)飲食效應，降低(dī)空(kōng)腹或餐後用(yòng)藥的(de)體(tǐ)內(nèi)δ吸收差異。
SpraySol ™技(jì)術(shù)是(shì)基于噴霧幹燥的(de)新一(yī)代無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)，這(zhè→)項技(jì)術(shù)的(de)核心特點就(jiù)是(shì)噴霧幹燥，和(hé)新一(yī)代無定形固體(tǐ)分(fē♠n)散體(tǐ)技(jì)術(shù)。
之所以說(shuō)新一(yī)代無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)，是(shì)為(wσèi)了(le)區(qū)分(fēn)現(xiàn)有(yǒu)的(de)無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)，也(yě)就(jiù)是(shì)前面分(fēn)析過的(de)內(nèi)在缺陷：老(lǎo)化(huà)結晶，以及難溶藥（如(rú) PROTAC）分(fēn)子÷(zǐ)過飽和(hé)溶解度提升有(yǒu)限問(wèn)題。
SpraySol™ 技(jì)術(shù)通(tōng)過對(duì)化(huà)合物(wù)的(de)參數(shù)π分(fēn)析，制(zhì)定出适合的(de)組合體(tǐ)系，創建對(duì)無定形化(huà)合物(wù)熱(rè)力學更穩定的(de)微(wē<i)環境，克服現(xiàn)有(yǒu)無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)的(de)不(bù)足，同時(shí)降低(dī)老(lǎo)化(huà)結晶的(de)≤問(wèn)題，進而有(yǒu)效提高(gāo)體(tǐ)內(nèi)的(de)表觀釋放(fàng)速率和(hé)溶解度。
SpraySol™ 的(de)高(gāo)技(jì)術(shù)門(mén)檻，在于 SpraySol™是(shì)完全不(bù)同于現(xiàn©)有(yǒu)的(de)無定形固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)技(jì)術(shù)，在于對(duì)處方設計(jì)中從(c óng)熱(rè)力學角度構建有(yǒu)利的(de)微(wēi)環境，需要(yào)一(yī)定的(de)物(wù)理(lǐ)藥劑學理(lǐ)論背景，而不(bù™)是(shì)僅僅通(tōng)過高(gāo)通(tōng)量的(de)篩選實現(xiàn)。此外(wài)，由于處方設計(jì)不(bù)®同于現(xiàn)有(yǒu)技(jì)術(shù)，對(duì)于後續的(de)工(gōng)藝優化(huà)和(h&é)放(fàng)大(dà)生(shēng)産帶來(lái)的(de)更多(duō)的(de)是(shì) know-how' 的(de)經驗積累。
另外(wài)，我們的(de)技(jì)術(shù)之所以選擇基于噴霧幹燥也(yě)是(shì)針對(duì) PROTAC ♠;這(zhè)類難溶藥分(fēn)子(zǐ)的(de)考慮。如(rú)前所述，PRORAC 分(f×ēn)子(zǐ)熔點一(yī)般較高(gāo)，從(cóng)工(gōng)藝并不(bù)适用(yòng)熱(rè)熔擠出，而且，HME 在進行(xí∏ng)早期開(kāi)發和(hé)工(gōng)藝優化(huà)時(shí)，消耗原料更高(gāo)，這(zhè)對(duì)&n"bsp;PROTAC 分(fēn)子(zǐ)的(de)早期制(zhì)劑開(kāi)發負擔是(shì)比較大(dà)的(de)。相(xiàng)反，噴霧幹燥在合适的(de)溶劑的(de)情況下(xià)對(duì)物(wù)料的(de)要(yào)求要(yào)低(dī)的(de)多(duō)，甚至低(¶dī)至 100mg 都(dōu)可(kě)以進行(xíng)，因此在早期探索研究時(shí)，優勢更明(míng)'顯。目前我們的(de)SpraySoll™ 技(jì)術(shù)可(kě)拓展從(cóng)早期探索到(σdào)注冊生(shēng)産全過程。圍繞該技(jì)術(shù)平台的(de)許多(duō)項目已經申請(qǐng)了(le)多(du≥ō)個(gè) PCT 專利，進入多(duō)個(gè)國(guó)家(jiā)。
在投入臨床的(de)過程研究中，SpraySol™技(jì)術(shù)平台已經在逐步完善管線産能(néng)問(wèn)題，向商業(yè)化(huà)生(shēng)産邁進。 目前 依托SpraySol™技(jì)術(shù)平台相(xiàng)關的(de)産線中，HLK-1001 已經獲得(de) FDA&nb≤sp;的(de)認可(kě)，完成在美(měi)國(guó)的(de)臨床研究，另一(yī)個(gè)項目已向 FDA 提交 αIND。此外(wài)，還(hái)有(yǒu)多(duō)個(gè)高(gāo)熔點高(gāo)脂溶性的(de)分(fēn)子¶(zǐ)在推進，IIT 研究結果達到(dào)預期。
PROTAC 分(fēn)子(zǐ)方面，我們已經對(duì)進入臨床的(de)典型分(fēn)子(zǐ)進行(xíng)的(de)處方改造，在動物(wù) 體(tǐ)內(nèi)得(de)到(dào)了(le)預期目标，可(kě)顯著提高(gāo)生(shēng)物(>wù)利用(yòng)度，降低(dī)飲食效應，還(hái)可(kě)進一(yī)步降低(dī)給藥劑量。目φ前已與國(guó)內(nèi)外(wài)公司建立合作(zuò)。
SpraySol™技(jì)術(shù)
如(rú)何助力 PROTAC 分(fēn)子(zǐ)開(kāi)發公司
造福更多(duō)患者呢(ne)？
王博士：
SpraySol™技(jì)術(shù)平台創建後，為(wèi)攻克難溶問(wèn)題的(de)過程提供了(le)巨大(dà)幫助，相(xiàng)γ信這(zhè)樣的(de)高(gāo)端制(zhì)劑技(jì)術(shù)平台可(kě)以通(tōng)過商業(yè)化(huà)★合作(zuò)模式得(de)到(dào)更好(hǎo)的(de)應用(yòng)，助力難溶性 NCE 分(fēn)子↑(zǐ)的(de)開(kāi)發，造福臨床患者。
